COMO HACER UN META-ANÁLISIS

Es preciso definir previamente los pasos que se van a seguir en la realización del meta-análisis. Hay distintos modelos de protocolo a elegir, pero uno de los más habituales es el que sigue:

1- Formulación de los objetivos

2- Búsqueda, recuperación y criterios de selección de la bibliografía

3- Extracción de la información

4- Valoración de la calidad de los trabajos

5- Análisis estadístico:

- test de homogeneidad

- medida de efecto para combinar los estudios



1- Formulación de los objetivos:

Es imprescindible la formulación explícita de los objetivos que se pretenden con el meta-análisis a realizar. Ha de hacerse de una forma clara y concreta, siguiendo las mismas directrices que para el planteamiento de objetivos en cualquier tipo de estudio (ensayo clínico, casos y controles, etc.), y, por ellÿÿ nÿben contener información sobre la población, el tipo de intervención o exposición o los posibles resultados.

En el meta-análisis comentado de los estrógenos, la población definida previamente sería la de mujeres postmenopáusicas, el tipo de intervención o exposición la administración de estrógenos y el posible resultado investigado la aparición de enfermedad coronaria.

Además de éstos objetivos generales, hay otros que son típicamente meta-analíticos, útiles para juzgar los diseños de los estudios a incluir, los criterios de inclusión o exclusión de los sujetos en los trabajos individuales, los tamaños muestrales aceptables, las calidades de los estudios, etc.

2- Búsqueda, recuperación y establecimiento de los criterios de selección de la bibliografía:

- Búsqueda:

La validez de un meta-análisis depende, en buena medida, de la exhaustividad con que se identifican y localizan los trabajos originales. Para la realización de búsquedas bibliográficas puede partirse de fuentes informales, fuentes primarias y fuentes secundarias.

Las fuentes informales están constituidas por archivos personales, libros, artículos de revisión, contactos con expertos, trabajos en congresos, etc. Las fuentes primarias son las revistas conocidas relacionadas con el tema y la realización de revisiones ascendentes (a partir de las citas bibliográficas de los artículos que ya se tienen y, así, sucesivamente).

Las fuentes secundarias las constituyen las bases de datos automatizadas, que son fundamentales para la realización de cualquier búsqueda bibliográfica, pero, a pesar de su gran importancia no son del todo perfectas porque sólo incluyen revistas dejando a un lado todo lo que se denomina "literatura gris" (tesis doctorales, comunicaciones a congresos, informes hechos para administraciones públicas, trabajos no publicados, etc.). Además el indexado es imperfecto aunque a mejorado a raíz de la elaboración del Medical Subjets Headings (MeSH), y también se cometen errores al manejarlas por estrategias incorrectas de búsqueda.

Hay mucha literatura especializada en bases de datos bibliográficas y cómo acceder a ellas. Dickersin y cols. han elaborado en 1994 un algoritmo para encontrar todos los artículos que se publican de ensayos clínicos, aunque por este método se obtienen muchos falsos positivos y obliga a la revisión posterior de todo lo encontrado como única manera de excluir lo que no interesa.

Las bases automatizadas más importantes son MEDLINE (antes Index Medicus), EMBASE, SCISEARCH o Science Citation Index (base de citaciones útiles para aquellas no incluidas en MEDLINE) y las bases COCHRANE (surgidas a partir de la colaboración Cochrane formada por grupos de expertos que revisan temas concretos y lo envían al Centro de Baltimore que ha elaborado un registro internacional de ensayos clínicos). En España existe también una base de ensayos clínicos elaborada por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Consumo.

- Recuperación:

La recuperación de la bibliografía es una tarea larga y pesada. Requiere la recopilación de todos los trabajos localizados, lo cual puede ser más o menos complejo ya que los artículos pueden ser lenta pero eficazmente recuperados en bibliotecas nacionales, extranjeras o a través de peticiones al autor, pero la literatura gris suele ser más difícil de conseguir.

En esta fase de realización de un meta-análisis hay que prestar mucha atención para no cometer el denominado "sesgo de publicación". Está suficientemente demostrado que los trabajos menos brillantes o con resultados no significativos se publican menos por varias razones.

En primer lugar las revistas los aceptan menos, pero también, y no menos importante, sus propios autores no los envían, al pensar que tienen menos posibilidades de publicación. Y es muy importante incluir estudios no publicados para no sobrestimar la magnitud del efecto. Si cuando se hace un meta-análisis, por ejemplo para conocer el efecto de un fármaco sobre determinada patología, sólo se identifican y utilizan estudios con resultados positivos sobre ese fármaco, el resultado obtenido con el meta-análisis estará sesgado en beneficio del fármaco. Por ello es necesario ser tan escrupuloso en este paso.

La mejor manera de prevenir el sesgo de publicación es no ignorarlo nunca, evitar su aparición mediante búsquedas exhaustivas, o procurando la ayuda de un documentalista experto, y, por último hay que diagnosticar su posible presencia, para lo cual hay diferentes métodos.

Uno de ellos es el propuesto por Rosenthal que calcula, a partir de los estudios localizados el número de estudios nulos no incluidos en la revisión, que serían necesarios para modificar nuestro resultado. Orwin aporta una fórmula análoga a la de Rosenthal pero aplicable para el tamaño del efecto.

- Selección:

No todos los trabajos recuperados serán subsidiarios de incluirse en el meta-análisis. Habrá que establecer, pues, cuáles van a ser los requisitos que se van a exigir a un estudio para decidir su inclusión o exclusión.

En este paso de realización de un meta-análisis es donde puede incurrirse en el segundo de los sesgos importantes, el "sesgo de selección". Para evitarlo es imprescindible explicitar la lista de criterios de inclusión o exclusión, que serán siempre analizables objetivamente, y de carácter metodológico y no de resultados (diagnóstico de la patología analizada, características de los pacientes incluidos, esquema farmacoterapéutico aplicado, etc.).

Para disminuir el sesgo de selección se pueden utilizar varios métodos, que no tiene porqué ser excluyentes entre sí, mejorando esta disminución si los empleamos todos. Uno de ellos consiste en que la revisión de los estudios la hagan varios evaluadores de forma independiente, otro es la aplicación del test homogeneidad que se explicará más adelante, y un tercer método puede ser la realización de un análisis de sensibilidad que no es más que probar a ver qué pasa con el resultado al introducir o quitar aquellos trabajos que tenemos duda sobre si incluirlos o no.

3- Extracción de la información:

Una vez que se ha establecido qué trabajos van a combinarse para de ellos obtener un resultado globalizador, es necesario extraer la información contenida en los mismos.

Esta información es de dos tipos. Por un lado habrá que obtener la información metodológica, que es necesaria para evaluar la calidad de los estudios, y, por otro, la información sobre los resultados, que se precisa para el análisis estadístico.

Es un proceso análogo al de la recogida de datos para la realización de cualquier estudio clínico o epidemiológico. Habrá que diseñar una hoja de recogida de datos, definir las variables relevantes, asegurar la reproductibilidad, etc.

4- Valoración de la calidad de los trabajos:

Es importante porque la validez de los resultados del meta-análisis es consecuencia de la calidad de los trabajos originales incluidos.

Hay muchas escalas para medir la calidad de estudios, que van asignando distintas puntuaciones a cada uno de ellos. Este proceso puede complicarse todo cuanto se quiera pero hay unos aspectos básicos que hay que controlar a partir de la información metodológica extraída: el diseño del estudio, la combinabilidad de los distintos trabajos, el control de sesgos (mediante determinación del tamaño muestral mínimo, la duración de seguimiento más breve admitida, que la asignación sea realmente aleatoria o que se efectúe realmente doble ciego cuando sea necesario, etc.), y que el análisis estadístico de cada estudio se haya realizado correctamente.

5- Análisis estadístico:

- Test de homogeneidad

Previa a la medida del efecto, que es el resultado final al que se pretende llegar, es preciso aplicar un test de homogeneidad para comprobar si los distintos estudios son homogéneos y se pueden combinar entre sí.

Este test de homogeneidad puede llevarse a cabo mediante la prueba de chi-cuadrado (más frecuente), o a través de bandas de solapamiento (odd man out, etc.).

Si el resultado de esta prueba no es significativo, se interpretará como que los distintos trabajos son homogéneos, y, por lo tanto, combinables entre sí. En este caso el paso siguiente será medir el efecto para llegar a la OR combinada de todos los estudios.

Si, por el contrario, la prueba resulta significativa, y, en consecuencia, se llega a la conclusión de que los estudios son heterogéneos y no combinables entre sí, a partir de aquí existen dos posibilidades. Hay autores partidarios de continuar el análisis estadístico y medir la magnitud del efecto eligiendo para ello pruebas estadísticas que tiene en cuenta esta heterogeneidad, y hay otros autores que opinan que debe concluirse aquí el desarrollo del meta-análisis con la exposición separada de cada estudio e intentando explicar la heterogeneidad.

- Medida de efecto para combinar los estudios

Para llegar al resultado final midiendo el efecto ponderado de todos los estudios se elegirá la prueba estadística pertinente en función de la significación obtenida en el test de homogeneidad.

Se utilizarán modelos de efectos fijos cuando el test de homogeneidad haya sido no significativo. Dentro de estos modelos se encuentra el Mantel-Haenszel que es el más empleado, el método de Yusuf-Peto, basado en efectivos observados y esperados (bastante intuitivo; hoy prácticamente no se utiliza), y el método de Woolf, que es más inexacto que Mantel-Haenszel aunque tiene algunas ventajas sobre él.

En los casos en los que el test de homogeneidad haya sido significativo se emplearán modelos de efectos variables, como el de DerSimonian y Laird, que asumen que la muestra de estudios es una muestra aleatoria de toda la población de estudios (los modelos de efectos fijos no hacen esta asunción). Su varianza es mayor y, por ello, dan un resultado del meta-análisis con un IC mayor.

Método de Mantel-Haenszel

Se basa en el cálculo de una OR combinada para todos los estudios (ORC), que se calcula de manera similar a una OR simple, basada en las tablas de contingencia de 2x2.



Así, por ejemplo, si se tiene la siguiente tabla de 2x2 para un estudio individual:

Tratamiento	Curados	No curados	Total
Fármaco	a	b	a + b
Placebo	c	d	c + d
Total	a + c	b + d	N

La OR individual para este caso se calcularía mediante la siguiente fórmula:





mientras que la odds ratio combinada para todos los estudios se calcula mediante una ponderación con tamaños muestrales de las odds ratio individuales, de la siguiente manera:





calculándose posteriormente para el valor obtenido el nivel de significación (p) y el intervalo de confianza del 95%.



Ventajas y limitaciones del meta-análisis

En definitiva, el meta-análisis es el tipo de revisión bibliográfica de mayor rigurosida??científica, que implica un incremento en la potencia estadística y permite estimar de forma más precisa, detectando además defectos sutiles que pasarían desapercibidos con una inspección cualitativa.

Sus críticas fundamentales se centran en cuestioes metodológicas, pudiendo ser puestas en tela de juicio la calidad de los datos, la selección de trabajos realizada y la extracción de la información, pero no más que en cualquier revisión de la literatura.

No obstante, a pesar del peligro de su uso inapropiado e indiscriminado, el meta-análisis se ha convertido en un instrumento imprescindible en la evaluación de la evidencia científica.